WELLNESS - Retatrutide : le triple agoniste qui suit Ozempic et Mounjaro

WELLNESS - Retatrutide : le triple agoniste qui suit Ozempic et Mounjaro

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Retatrutide est un médicament expérimental développé par Eli Lilly, administré par injection hebdomadaire et agissant comme triple agoniste des récepteurs GLP-1, GIP et glucagon.

Lancé dans le sillage des succès d’Ozempic (sémaglutide) et Mounjaro (tirzépatide), il cible l’obésité et le diabète de type 2 avec une approche plus complète du métabolisme.

Les données de phase 2, publiées entre 2023 et 2025, montrent des résultats encourageants, mais en janvier 2026, il reste en phase 3 sans autorisation de mise sur le marché.


Contexte : l’ère des agonistes GLP-1


Depuis l’approbation d’Ozempic en 2017 pour le diabète puis Wegovy pour l’obésité, les agonistes des récepteurs GLP-1 ont transformé la prise en charge du poids excessif.
Ces molécules imitent l’hormone GLP-1 sécrétée par l’intestin après un repas, signalant au cerveau une satiété accrue et ralentissant la vidange gastrique.

Mounjaro, approuvé en 2022, a ajouté l’activation du GIP pour une meilleure régulation insulinique.

Retatrutide pousse plus loin en intégrant le glucagon, hormone clé dans la mobilisation des réserves lipidiques. Cette évolution reflète une compréhension croissante des voies métaboliques interconnectées.


Mécanismes d’action : une synergie triple


Chaque récepteur joue un rôle précis :
  • GLP-1 : Diminue l’appétit via le système nerveux central, réduit la prise calorique et ralentit la digestion (comme sémaglutide).
  • GIP : Améliore la sécrétion d’insuline post-prandiale et la sensibilité à l’insuline, aidant au contrôle glycémique (ajouté dans tirzépatide).
  • Glucagon : Stimule la lipolyse (dégradation des graisses) dans le foie, augmente la thermogenèse (dépense énergétique au repos) et réduit la stéatose hépatique – un avantage clé absent des doubles agonistes.
Dans les essais phase 2, cette combinaison résulte dans une perte de poids moyenne de 24,2% sur 48 semaines à 12 mg/semaine chez des personnes souffrant d'obésité sans diabète, contre 17,5% à 24 semaines. Chez les diabétiques de type 2, -2% d’HbA1c et 17% de poids perdu, avec 86% de réduction de graisse hépatique. Le glucagon semble aussi limiter la sarcopénie relative observée avec les GLP-1 purs. 



Sources : National Library of Medicine / VOY

Résultats détaillés des essais cliniques


L’essai pivot phase 2 (NCT04881760, 338 participants obèses sans diabète) a testé des doses de 1, 4, 8 ou 12 mg vs placebo. À 48 semaines :

  • 12 mg : -24,2% poids corporel (vs -2,1% placebo).
  • Améliorations secondaires : tour de taille -21 cm, triglycérides -40%, pression artérielle systolique -7 mmHg.

Un sous-groupe diabétique (281 patients, NCT05822830) confirme -16,9% poids et HbA1c -1,99%. Supériorité vs dulaglutide (Trulicity) démontrée en tête-à-tête.

Phase 3 TRIUMPH (multi-essais : TRIUMPH-1 obésité, TRIUMPH-CVOT cardiovasculaire, NCT06383390 apnée du sommeil, arthrose genou) recrute actuellement ; premiers résultats topline attendus 2026-2027, avec suivi à 5 ans. [buyretatrutide +4]


Effets secondaires : données chiffrées et gestion

Prévalence phase 2 :

  • Gastro-intestinaux : Nausées 47% (12 mg), vomissements 33%, diarrhée 25% – majoritairement grades 1-2, transitoires (pic semaines 1-4), atténués par titration lente (début 2 mg).
  • Taux d’abandon : 16% (12 mg) vs 2% placebo, lié à GI.
  • Glucagon-spécifiques : Tachycardie +6-10 bpm (dose-dépendante, asymptomatique), hypersensibilité cutanée/rash 5-10%.
  • Sérieux : 1,4% événements (cholestase biliaire, pas de pancréatite aiguë ni tumeurs C-cell comme chez rongeurs GLP-1). Hypoglycémie rare hors insuline associée ; perte masse maigre ~40% de perte totale poids (prévenus par exercice/protéines).
  • Contre-indications : Carcinome médullaire thyroïde/familial, grossesse (catégorie C), insuffisance rénale sévère. Interactions : Prudence avec insulines/sulfonylurées (hypoglycémie).

Perspectives réglementaires et pratiques


Pas approuvé EMA/FDA ; dépôts attendus post-phase 3 (2027+).

Coût projeté 1000-1500 USD/mois (similaire tirzépatide).

Limites : Données long-terme manquantes (>2 ans), équité accès, rôle complémentaire à diète/exercice.

Potentiel élargi : Apnée obstructive (réduction 30-50% indice apnée phase 2), NAFLD, arthrose.

Suivi CV critique pour labellisation obésité pure.

Retatrutide illustre l’itération rapide en pharmaco-métabolisme, mais son adoption dépendra de profils sécurité définitifs et intégration holistique.


Sources : 


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